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       柬埔寨拜林市一處名為Prey Mong kol村的兒童在經(jīng)過殺蟲劑處理的蚊帳中睡覺，該地區(qū)近3/4的瘧疾感染者已經(jīng)對以青蒿素為基礎(chǔ)的綜合療法產(chǎn)生耐藥性。

       圍繞湄公河三角洲的地區(qū)因?yàn)榀懠蚕x泛濫而聲名狼藉。上世紀(jì)五六十年代，瘧原蟲已兩次對關(guān)鍵藥物產(chǎn)生耐藥性，其潛在的基因突變無情地席卷，迫使公共衛(wèi)生官員不得不尋找抵抗瘧疾的新方法。

       現(xiàn)在，耐藥性突變再次卷土重來。過去十年，治療瘧疾zui有效的藥物青蒿素已在柬埔寨、緬甸、越南、老撾以及泰國邊境地區(qū)越來越多的患者中失去作用。研究人員擔(dān)心歷史將再次重演，讓這種耐藥性寄生蟲在泛濫。由于所有新藥物距離臨床應(yīng)用還需要相當(dāng)長的時間，結(jié)果或?qū)⑹菫?zāi)難性的。

       大量資金已被投入控制與清除該地區(qū)的耐藥菌株，然而到目前為止尚未成功。近日，在線發(fā)表于《科學(xué)》的兩篇文章提供了這種威脅性病毒背后新基因的研究成果。其中一篇文章有助于解釋哪些基因改變讓瘧原蟲對藥物產(chǎn)生抗體；另一篇文章詳細(xì)揭示了基因突變?nèi)绾伪Ｗo(hù)這種寄生蟲：通過放緩生長速度，增強(qiáng)對青蒿素導(dǎo)致的蛋白損傷的抵抗力。這些發(fā)現(xiàn)可以幫助科學(xué)家辨別和跟蹤瘧原蟲，并找到更好的方法消滅它們。瑞士日內(nèi)瓦世衛(wèi)組織（WHO）瘧疾藥物耐藥性抵抗與防范項(xiàng)目協(xié)調(diào)官員Pascal Ringwald表示，這些研究“非常有趣，而且重要性”。

青蒿素提取自一種叫作青蒿的植物，這種植物數(shù)百年來在中國被用于治療發(fā)熱。上世紀(jì)70年代，中國研究人員發(fā)現(xiàn)青蒿素是一種非常有效的治療瘧疾的藥物。從此，青蒿素與其若干種衍生物在使瘧疾致死率大幅下降方面發(fā)揮了巨大作用。這種藥物容易管理，副作用少，見效快，數(shù)小時內(nèi)就可以殺死寄主體內(nèi)的絕大多數(shù)瘧原蟲。為了防止出現(xiàn)耐藥性，藥物被輔以不同的搭配藥物用于治療，稱作以青蒿素為基礎(chǔ)的綜合療法。

       但在2003年和2004年，*ACTS耐藥性案例在泰國—柬埔寨邊界出現(xiàn)。起初，研究人員不愿意相信青蒿素衍生物正在失效；他們寧愿責(zé)怪是伴侶藥物失效。2009年，青蒿素確已明顯失效。接下來的比賽是要發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生耐藥性的是哪些基因，并消除攜帶基因突變的瘧原蟲。

      一年前，研究人員在《自然》雜志發(fā)表的文章報告稱，一種叫作K13繁殖體的基因突變蛋白與青蒿素耐藥性相關(guān)的惡性致命瘧原蟲存在。（這種蛋白因形狀與風(fēng)車類似而得名，其基因位點(diǎn)在瘧原蟲的第13個染色體上。）去年7月發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊》上的一篇文章表示，K13突變在東南亞耐藥性感染中普遍存在。

      近日，美國哥倫比亞大學(xué)內(nèi)科和外科醫(yī)生學(xué)院的David Fidock與其同事用實(shí)驗(yàn)室證據(jù)直接指出，K13基因確實(shí)是罪魁禍?zhǔn)?。位于泰國曼谷的瑪希隆大學(xué)—牛津大學(xué)熱帶醫(yī)學(xué)聯(lián)合研究所的Arjen Dondorp說：“他們確定了K13突變確實(shí)對青蒿素耐藥性負(fù)責(zé)的事實(shí)。”

      把責(zé)任歸咎于K13基因的證據(jù)來自一項(xiàng)叫作“鋅指核酸酶技術(shù)”的編碼基因技術(shù)。Fidock和同事 可以利用這項(xiàng)技術(shù)修復(fù)耐藥性瘧原蟲的K13突變基因，或在那些仍對青蒿素敏感的瘧原蟲的基因中引入一種突變。他們發(fā)現(xiàn)，給耐藥性瘧原蟲植入普通的K13基因后會讓它們對青蒿素再次敏感；而把突變后的K13基因植入對藥物敏感的瘧原蟲后會讓它們產(chǎn)生耐藥性。

      這項(xiàng)研究表明了K13突變?nèi)绾伟l(fā)揮作用。新加坡南洋理工大學(xué)的Zbynek Bozdech與同事以及Dondorp分析了來自東南亞和非洲的1000多名患者攜帶的瘧原蟲轉(zhuǎn)錄組——即所有信使RNA分子。他們發(fā)現(xiàn)，存在K13基因突變的瘧原蟲傾向于上調(diào)參與蛋白折疊和修復(fù)的基因，而降低參與DNA復(fù)制的基因表達(dá)。這可能會幫助瘧原蟲修復(fù)青蒿素帶來的損傷，這種損傷據(jù)認(rèn)為會通過釋放高活性分子損害其蛋白。

     研究人員還證明，耐藥性瘧原蟲會在叫作“環(huán)階段”的未成熟期滯留更長時間，即暫緩發(fā)育，并在成長到下一階段前，積累時間恢復(fù)。耐藥性瘧原蟲似乎在“積蓄力量并做出猛烈一擊”，參與以上兩篇文章研究的馬里蘭州國家過敏癥和傳染病研究所的Rick Fairhurst說，“當(dāng)青蒿素來襲的時候，它們對蛋白進(jìn)行了修復(fù)，而且對藥物襲擊的通路進(jìn)行了轉(zhuǎn)換”。

     消滅耐藥性瘧原蟲的緊迫性比以往任何時候都更加迫切?！缎掠⒏裉m醫(yī)學(xué)期刊》去年7月份的文章表明，盡管采取了干預(yù)措施，但是耐藥性的問題在柬埔寨已經(jīng)發(fā)生，而且已蔓延至老撾。如果青蒿素耐藥性的問題將來在非洲蔓延，“我們將倒退至二戰(zhàn)前的情形”。他說，“我們一直以來所有的努力都將付諸東流”。